关注丨严监管时代来临！关联审评“新政”新在哪？
7月16日下午，国家药品监督管理局发布《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（以下简称《公告》），在结束征求意见三个月后，这份被业界称赞“接地气”的文件最终揭晓。
时间倒退四天，在7月12日中国医药包装协会于青岛举行的药品关联审评审批政策沟通交流会上，这份备受期待的文件便是350余位行业参会人员热切关注的话题之一。会上，国家药监局相关人士对《公告》内容做了“预告”，国家药监局药品审评中心审评专家马玉楠表示，《公告》解决了前序文件在实际操作中遇到的问题。会议现场气氛热烈，参会人员的激动之情溢于言表。
“关联审评正式启动三年多，行业发生了很多变化，监管部门发布的文件也一步一步向着更贴近行业实际的方向改变。比如说，这次国家药监局设置的登记资料内容就非常接地气。”中国医药包装协会副会长蔡弘说，业界为《公告》的出台点赞。
从“零件合格”到“整车合格”
“日本的变速箱很好，德国的发动机很好，但把两个放在一起，没有经过系统调校，整车性能可能就达不到预期效果。” 国家药监局药品注册司综合处处长李江宁将原料药、药包材和药用辅料比作“零件”，把药品比作“整车”，向参会人员阐述原辅包和药品关联审评的必要性。
关联审评之前，药包材和药用辅料实行国家、省级两级许可的产品许可模式，注重对包材和辅料本身质量的评价，原辅包和制剂研发的关联较为松散，这种审评方式的突出问题在于，当制剂变更药包材和辅料供应商时，企业往往关注的是被更换产品的合法性，对于其对制剂可能带来的质量影响缺乏系统的研究和评估。“这种管理模式下，‘零件’都很过硬，但组装成‘整车’后，有时候会出现不匹配的情况。”李江宁说。
关联审评的改革思路就是扭转这种情况，让行业更加重视原辅包和制剂质量之间的联系，减少审评审批事项，在降低辅料和药包材企业负担的同时，给予药品生产企业（上市许可持有人）更多的原辅包选择权，并突出前者质量责任的主体地位。
这次改革不仅要提升药包材和辅料企业的质量意识，推动企业走出舒适区，还改变了制剂企业和辅料包材企业的关系，二者“一荣俱荣”，合作才能共赢。也正因为如此，药审中心的审评专家在介绍登记资料要求时，一方面强调制剂企业要加强对原辅包供应商的审计和管理，一方面提醒原辅包企业，如果进行技术变更，一定要及时告知关联的制剂企业，并与制剂企业协力完成产品变更的系统性研究和适用性研究。
马玉楠以药包材为例进行解释。她说，要设计一个良好的相容性研究试验方案，前提是对包材材料配方、组件加工工艺和制剂处方、生产工艺有非常深刻理解，这要求制剂企业与包材供应商保持紧密的关系。
制剂企业不仅要和原辅包供应商“打配合”，还要与毒理学家加强联系。“过去制剂企业自己做相容性研究，可能仅仅是从分析方法、检出结果来进行研究和判断。现在企业一定要跟毒理学家合作，才能得出可靠的安全性结论。”马玉楠提别提醒，毒理学家应该参与企业所有的风险评估和决策过程。
调试中完善政策
“近年来药品监管部门和业界都在努力探索更合理、更科学的政策规范和行为规范。我们遇到了一些具体问题，在不断解决问题的过程中，关联审评改革向前推进。”蔡弘说。
2015年以来，药品关联审评相关的文件陆续发布，改革思路逐步统一，制度框架基本建立，曾经出现的关联不上、程序不通的问题已经得到解决，随着《公告》制修订，业界关注的“历史遗留问题”也有了解决思路。
比如，在登记资料技术要求方面，《公告》的思路是根据辅料包材的风险程度提出不同的技术要求，简化登记资料要求，部分辅料包材可以不登记。
对于业界热议的已有注册证的原辅包登记问题，《公告》明确除国家公布禁止使用、淘汰或者注销的原辅包外，符合已受理并完成审评审批等情形的原辅包由药审中心将相关信息转入登记平台并给予登记号，登记状态标识为“A”，意为通过技术审评。
尽管不再单独发放原料药批准文号，但从技术审评的角度，原料药依然采取药品管理模式，可以单独进行技术审评，技术变更管理规定按照现行规定执行。
药审中心审评专家任连杰分享道，《公告》制修订的过程中，监管部门吸取了业界的反馈，对登记资料的要求进行简化和细化，增强政策的针对性和可执行性。
以药用辅料的登记资料要求为例，以往关联审评审批的文件对辅料的工艺验证提出要求，令辅料企业感到“头大”。任连杰介绍，很多药用辅料是石化、食品行业的附属产物，而且其生产工艺可能是应用数十年的传统，没有像药品一样经历小试、中试、放大生产这样现代化的开发过程，要求这一类辅料的生产企业提供工艺验证资料并不太现实。
考虑到这一情况，监管部门目前对满足条件、已有应用历史的辅料不再强制要求提供工艺验证资料，而是要求提供辅料工艺稳定的相关评估资料，如5批以上的产品质量回顾性报告等，证明工艺稳定可靠。
原辅包登记平台也将按照改革需要、吸取企业建议来进行更新和完善。药审中心专家袁利佳在详细介绍了原辅包在登记平台上的登记、缴费和审评审批程序以后，明确告诉参会代表，药审中心会在《公告》落地后按照文件内容，进一步完善登记平台系统，方便企业办事。
严监管时代来临
作为药审改革的一个组成部分，关联审评审批改革涉及原辅包和制剂的全过程监管，政策的确定将给原辅包乃至制剂行业带来系统性的、长远的影响，因而受到各方关注。
交流会上，国家药监局药品监管司刘晓刚副处长介绍说，关联审评审批制度改革是全面贯彻党中央国务院“放管服”的重大决策部署，是深化审评审批制度改革、鼓励药品创新的重要举措，更是落实药品监管“四个最严”工作的具体要求。2017年9月《国务院关于取消一批行政许可事项的决定》取消药包材和药用辅料相关审批后，国家药监局就明确提出通过加强检查和加大违法违规行为的处罚力度等措施，切实加强事中事后监管。
据悉，本次《公告》在当前药品日常监管工作的基础上，对原辅包和制剂监管制度进一步完善和加强。
一是压实药品生产企业（药品上市许可持有人）审计责任，督促其履行原辅包供应商审计责任。
二是加强原辅包企业监督检查和延伸检查。省级药品监管部门根据登记信息对药用辅料和药包材供应商加强监督检查和延伸检查，现场检查参照《药用辅料生产质量管理规范》和《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》中所附《药包材生产现场考核通则》开展，发现药用辅料和药包材生产存在质量问题的，应依法依规及时查处，要求药品生产企业（药品上市许可持有人）不得使用相关产品，并对已上市产品开展评估和处置。
三是服务企业高质量发展，保持政策连续性。明确对登记状态标识为“A”的原料药，按照药品进行上市后管理，并开展药品GMP检查，通过药品GMP检查后在登记平台更新登记信息。同时明确药用辅料和药包材生产企业具有《药品生产许可证》的，继续按原管理要求管理，许可证到期后按本公告要求登记场地信息。
四是以《药品管理法》修订为契机，加快推动原料药、辅料和药包材相关法规规章文件及标准的制修订工作。
严监管时代来临。“药品企业要严格履行主体责任，加强法规政策学习和技术研究，对监管的态度应从被动等待转为主动迎接，要主动提供监管需要的信息，要将药品上下游企业的利益链转变为责任链，加强风险防控意识。”国家药监局药品监管司相关人员说，有关行业协会也要加强行业指导和管理工作，加大法规政策的宣传和培训力度，推动生产企业不断提高质量责任意识，以信息化、自动化手段推动企业高质量发展，不断提升质量保障能力水平。
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文章转载自“中国医药报”